Film Man On Fire mengisahkan kota Mexico City yang sedang dihebohkan dengan kasus penculikan anak yang semakin marak terjadi.
Di tengah maraknya kasus penculikan anak, seorang mantan agen CIA bernama John Creasy (diperankan Denzel Washington) mendapat pekerjaan sebagai bodyguard untuk seorang anak dari keluarga kaya.
Anak yang dikawal Creasy adalah Lupita Ramos (diperankan Dakota Fanning) yang merupakan anak dari pengusaha kaya bernama Samuel Ramos.
Saat itu, Creasy sedang dalam depresi berat karena trauma dari masa lalunya saat masih bekerja di CIA hingga menjadi pecandu alkohol.
Namun, sejak menjadi pengawal Lupita, Creasy sedikit demi sedikit mulai pulih dari depresinya karena kedekatannya dengan Lupita hingga memiliki ikatan emosional.
Saat Creasy mulai dekat dengan Lupita, ia justru harus menghadapi hal buruk saat seorang penculik kejam menculik Lupita sepulang dari les piano.